Zem mikroskopa: ļoti spēcīgas API un toksiskas kravas

Dr William Sanders apspriež ļoti spēcīgu aktīvo farmaceitisko sastāvdaļu (HPAPI) un toksisko lietderīgo slodžu antivielu konjugātiem (ADC) izstrādes un ražošanas tendences.

Kā nesenās izmaiņas farmācijas nozarē ir ietekmējušas līgumu ražošanas organizācijas (CMO), īpaši attiecībā uz HPAPI?

Pēdējo 15 gadu laikā ir notikusi ievērojama pāreja, koncentrējoties uz pretvēža terapiju. Tā rezultātā dramatiski pieaudzis HPAPI un ADC īpatsvars lielākajai daļai farmācijas uzņēmumu attiecīgajos cauruļvados. Šis HPAPI un ADC klīniskā cauruļvada pieaugums ir mainījis prasības līgumražošanas partneriem un palielinājis vajadzību pēc ļoti spēcīgām apstrādes iespējām. Rezultāts ir globāls ražošanas jaudas trūkums, ilgāks sagatavošanās laiks līdz projekta uzsākšanai un ilgāks kavējums zāļu kandidātu progresēšanai pa klīnisko cauruļvadu.

Nozares mērogā izpratne par ļoti spēcīgu materiālu toksikoloģiju ir strauji pieaugusi, paplašinoties klīniskajam cauruļvadam. Plašāka toksikoloģisko datu spektra iegūšana un analīze ir novedusi pie stingrākas iedarbības robežu noteikšanas un stingrākas rūpnieciskās higiēnas prakses ieviešanas, kas paredzēta darbinieku drošības uzlabošanai. Lielāka HPAPI skaita kombinācija, rūpīgāka toksicitātes izpratne un ierobežota spēja rīkoties ar ļoti spēcīgiem savienojumiem TKO nozarē uzsver KTO robežas, lai apmierinātu viņu farmaceitisko klientu piedāvājuma cerības.

Kā rezultātā mainās procesa attīstības filozofija?

Procesa ķīmija pati par sevi nemainās pētāmo savienojumu iedarbības dēļ. Reakcijas optimizācija, kritisko procesa parametru novērtēšana un procesa noturības pētījumi ir svarīgi neatkarīgi no salikta potenci. Vairumā gadījumu komerciāliem HPAPI un ADC pēc maksimālā pieprasījuma ir nepieciešami salīdzinoši nelieli API daudzumi. Šī realitāte paver dažādas apstrādes metodes, kuras parasti uzskata par nesaderīgām (piemēram, kolonnu hromatogrāfiskā attīrīšana) ar tradicionālāku, mazāk spēcīgu API komerciālu ražošanu. Kaut arī HPAPI ķīmiskās izstrādes prasības var būt līdzīgas vai pat mazāk ierobežojošas nekā tradicionālās API, HPAPI ražošanai ir būtiska cieša izpratne par slēgtas sistēmas ražošanas metodēm un ierobežošanas tehnoloģijām. Iekārtu projektēšana, izolācijas tehnoloģijas un vispārējā ražošanas prakse var būt ierobežojošāka attiecībā uz apstrādes procedūrām, salīdzinot ar procedūrām, kas tiek izmantotas tipiskā API ražošanā. Materiālu un iekārtu plūsmas rūpīgai pārdomāšanai jābūt neatņemamai izstrādes posma sastāvdaļai, un tā jāiekļauj ražošanas plānā. Turklāt veiksmīgai izšķiroša nozīme ir nepārtrauktai jaunu ierobežošanas tehnoloģiju un metožu novērtēšanai izstrādes posmā.

Kādas galvenās tehnoloģijas ir svarīgas HPAPI ražošanai?

Izolatora projektēšana, laboratorijas projektēšana un ierobežošanas prakse ir izšķiroša drošai HPAPI ražošanai. 20. gadsimta beigās TKO nozarē ierobežošanas iespējas bija ļoti ierobežotas, un tajā laikā izmantotā vispārpieņemtā prakse tika uzlabota, lai saturētu savienojumus, pamatojoties uz mainīgajiem toksikoloģiskajiem novērtējumiem. Tehnoloģiju un zinātības attīstība ir ievērojami uzlabojusi darbinieku drošību, taču tas attiecīgi palielinās objekta projektēšanas, būvniecības un ekspluatācijas izmaksas. 2000. gadu sākumā tikai neliela daļa Merck © SAFC® portfeli veidoja HPAPI vai toksiskas kravas. Šodien ievērojama daļa Merck © SAFC® portfelim nepieciešama HPAPI ierobežošana. Šī tendence ir plaši piemērojama nozarei, kā rezultātā tiek veikti lieli ieguldījumi objektu modernizācijā, kas nepieciešami līgumu ražotājiem, kuri vēlas konkurēt HPAPI telpā. Lai gan tradicionālo apstrādes metožu pielāgošana, lai maksimāli palielinātu izolāciju, ir galvenā uzmanība HPAPI ražošanā, jaunas tehnoloģijas, piemēram, nepārtrauktas plūsmas ražošana (CFM), ir ļoti daudzsološas, kur var izmantot slēgtas sistēmas, lai uzlabotu tradicionālo ierobežošanas praksi. CFM ir ļoti pievilcīgs HPAPI ražošanai, un tas sola milzīgu solījumu
pieredzējušas ķīmisko procesu izstrādes un inženieru grupas, lai izstrādātu drošākus un efektīvākus nākotnes procesus.

Kādas citas ietekmes uz lielāku toksicitāti un pastiprinātu koncentrēšanos uz rūpnieciskās higiēnas praksi ir svarīgi atpazīt?

Vissvarīgākā no tām ir tā, ka HPAPI vienības darbības prasa ilgāku laiku. Daudzas slēgtas sistēmas darbības ir ierobežojošas un palielina nepieciešamo laiku, salīdzinot ar iepriekšējām vienību darbībām. Galu galā tas var izraisīt dārgākus ražošanas procesus. Neatkarīgi no tā, darba ņēmēju drošība vienmēr prasa lielāku uzmanību un pamatot izmaksas. Farmācijas klientiem ir jāapzinās iespēja pagarināt HPAPI zāļu vielas un ADC lietderīgās slodzes izpildes laiku. Galu galā šo jauno terapiju solījums, paaugstinātā efektivitāte, drošība un labāki pacientu rezultāti pārsniedz jebkādus papildu izdevumus, kas rodas, nodrošinot to cilvēku drošību, kuriem uzdots ražot visdaudzsološākās nākotnes zāles.

Dr Viljams Sanderss

Vils ir Millipore Sigma Madisonas WI SAFC procesa attīstības direktors® ir tieši iesaistīts dažādu komerciālu mazu molekulu HPAPI un toksisku kravu ADC izstrādē. Pēc apmācības viņš ir sintētisks organiskais ķīmiķis un ir ieguvis doktora grādu Viskonsinas universitātē. Viņam ir vairāk nekā 20 gadu pieredze gan zāļu, gan procesu ķīmijā, pēdējos 14 gadus pavadot MilliporeSigma Medisonā, Virdžīnijā un Džilindhemā, Lielbritānijā. Viņa pašreizējās intereses ir automatizētas attīstības platformas, PAT un visaptverošu datu pārvaldības risinājumu ieviešana procesu izstrādē.